[제약/바이오] CAR-T 치료제 - 2

고형암 표적 CAR-T 치료제

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CAR-T 치료제는 지금까지 혈액암을 대상으로 승인받아 시장에 출시되어 왔다. 킴리아, Yescarta, 테카투스, 브레얀지 등 현재 시장에 출시된 4개 치료제 모두 혈액암을 대상으로 한다. T 세포에 대한 표적이기 때문에 고형암을 표적으로 하는 CAR-T 치료제는 아직 시장에 출시되지 않았다. CAR-T 작용기전이 혈액암에서 뛰어난 항암효과를 보여줬지만 고형암에서 면역억제 종양미세환경(tumor micro-environment, TME), 종양세포 이질성(heterogeneity), CAR-T 세포의 전달 및 효과 지속 등 고려해야 할 점이 많기 때문이다. 

국가별 임상시험 현황

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전 세계적으로 고형암 표적 CAR-T 치료제 임상시험은 198개가 실시되고 있다. 중국이 99개, 미 국이 85개로 중국과 미국이 이 분야에서 주도하고 있다(2021년 10월 기준). 중국은 일찍이 국가 정책으로 바이오산업을 육성하면서 2017년부터 CAR-T 치료제 임상시험 건수로는 미국을 앞질러왔다. 아직 EMA, FDA 등 전 세계적으로 권위 있는 규제기관으로부터 허가받은 CAR-T 치료제를 시장에 내놓고 있지 못하고 있어, 항암 면역세포치료제 시장에서 미국에 주도권을 내주고 있다.

우리나라는 아직 임상시험에 진입한 고형암 표적 CAR-T 치료제 파이프라인이 없는 상황이다. 몇몇 기업들이 개발 중이지만 모두 전 임상시험 단계에 머물러 있다. 혈액암 대상이긴 하지만 올해 초 큐로셀의 국내 임상 1상 CAR-T 결과를 발표한 것을 기점으로 규제기관의 CAR-T 자료 검토 경험과 국내 GMP 시설, 개발 경험 인력 등이 쌓여가면서 국내에서도 빠른 시간 내에 고형암 표적 CAR-T 임상 파이프라인이 등장할 것으로 예상된다.

국내 고형암 표적 CAR-5 치료제 개발 현황

표적 암 항원

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표적 암 항원에 따라 치료 효과와 안전성이 달라질 수 있기 때문에 암 종과 표적 암 항원의 선정은 매우 중요한 부분이다. 그래서 연구진들은 고형암 CAR-T를 디자인하는 과정에서 다음의 내용들을 점검하고 있다. 기본 적은 로 고형암 CAR-T 표적으로서 이상적인 암 항원이 되려면 i) 암세포 표면에서 균일하게 발현해야 하며, ii) 암세포에서 oncogenic driver로서 결정적인 역할을 해야 하고, iii) 표적 항원이 정상세 포에서 발현하지 않아야 표적 암 항원으로서 고려할 수 있다. 대표적인 CAR-T 표적 암 항원으로 는 간암에서 EGFR, HER2, GPC3 등이 있으며, 위암에서는 CD133, CD44v6 등이 있다. 

5대 고형암 CAR-T 표적 암 항원

임상시험 현황

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혈액암에 비해 비교적 개발 속도가 느리지만 2023년 현재까지도 꾸준하게 고형암 CAR-T 치료제는 많은 기업에서 연구개발 중이다.  2016년 중국의 Kaichao Feng 그룹은 임상 1상에서 불응성 비소 세포폐암 11명을 대상으로 EGFR CAR-T 임상 1상 시험을 한 결과, 부분관해(Partial Response, PR)가 2명, 안전병변(Stable Disease, SD) 5명의 결과를 보여줘 비소세포폐암에서 EGFR CAR-T의 치료 가능성을 보여주었다.

2018년에는 Yao Wang 연구팀이 CAR-T의 암 항원으로서 CD133을 처음 표적한 임상 1상 시험 결과를 발표했다. 해당 임상시험에서는 간암 14명, 췌장암 7명, 대장암 2명을 포함해 총 23명의 암 환우를 대상으로 시험 실시했으며, 3 명이 PR, 14명이 SD 상태로 확인되었고, 3개월간의 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 65.2%, 평균 PFS는 5개월의 결과를 보여주면서, 고형암 CAR-T 표적 항원으로서 CD133의 가능성을 보여주었다.

최근 2020년에는 Donghua Shi 그룹에서 간암 환우 13명을 대상으로 임상 1상 시험을 실시한 결과를 발표하였고, 2명의 PR, 1명의 SD 결과를 확인해 GPC3 CAR-T의 항암 효과 가능성을 확인했다. 이렇듯 고형암 대상 CAR-T 치료제의 임상시험 결과는 매년 꾸준히 발표되고 있으며, 고형암에서도 CAR-T 치료제 사용을 할 수 있을 것이라는 기대감을 불러일으키고 있다.

이외에도 현재 승인된 표적항암제나 면역항암제 항원을 이용하여 CAR-T와 접목시키는 방법으로도 연구개발 중에 있다.

고형암 CAR-T 주요 임상시험 결과

고형암 CAR-T 개발 동향

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고형암에서 종양미세환경에 의한 면역세포 회피 및 침윤 문제, 표적 항원-음성 종양세포에 의한 암의 재차 발현이 되는 문제가 해결되지 못했고, 꿈의 항암제로서 암 정복 치료제로 주 목 받고 있지만 개발 비용 대비 임상 1상 효과가 기대에 못 미치고 있기 때문이다. 이에 따라 임상 1상을 끝마친 그룹들이 후기 임상을 진행하기보다는 항암 효과를 높이기 위한 추가 임상 1상 등 을 통해 치료 전략을 다각화하고 있는 상황이다.

혈액암과 같이 고형암에서 치료 효과를 높이기 위해서는 고형암의 종양미세환경과 종양세포의 면역회피 기전을 해결할 필요는 있다. 고형암에서 종양미세환경은 CAR-T 치료제의 항암 효과에 많은 영향을 미치는데, 종양미세환경 내 억제성 세포와 사이토카인 등은 CAR-T의 활성을 떨어뜨릴 수 있고 종양세포 내로 제대로 침윤하지 못하도록 하여 CAR-T가 기능을 하지 못하게 한다. 종양세포는 CAR-T와 PD-1(Pro-grammed cell death protein 1) 상호작용에 의해 CAR-T의 면역 활성을 회피하기도 한다. 최근 많은 연구자들은 고형암에서 이러한 문제들을 해결하기 위해 i) CAR-T 유전자 편집, ii) CAR-T 투여 전 처리, iii) 면역관 문억제제 병용 요법을 이용해 고형암 표적 CAR-T를 개발하고 있다.

1. CAR-T 유전자 편집

고형암에서 CAR-T의 활성을 개선하기 위해 자주 사용되는 방법으로 IL-12, IL-15, IL-21, IL-7과 같은 사이토카인이 이용되고 있다. CAR-T가 앞서 언급한 사이토카인을 직접 분비할 수 있도록 CAR-T 유전자를 편집함으로써, 사이토카인과 같이 역할하여 종양미세환경 내에서 CAR-T의 활성을 개선시키는 작용기전을 갖는다. IL-7은 T 세포 생존을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, IL-12, IL-15 및 IL-21은 모두 면역 세포 활성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 이 외에 종양 세포와 CAR-T 세포 사이의 PD-1 또는 CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4) 상호작용에 의한 종양세포의 CAR-T 회피를 막기 위해 임상시험에서 여러 전략이 사용되고 있다. CAR-T의 PD-1 유전자를 knock-out 시키거나, CAR-T가 직접 anti-PD-1, anti-CTLA-4, anti-PD-L1 항체를 생성할 수 있도록 관련 유전자를 도입하여 고형암에서 CAR-T 활성을 개선시키기 위한 노력들이 시도되고 있다.

2. CAR-T 투여 전 화학요법

CAR-T 치료의 효과를 극대화하기 위한 또 다른 방법으로 CAR-T 투여 전 대상자에게 lymphodepletion(림프구 제거) 처리를 하는 방법이 이용되고 있다. 해당 방법은 화학물질을 이용해 억제성 T 세포의 수를 줄임으로써 IL-7 및 IL-15 사이토카인 발현을 활용해 CAR-T의 활성을 개선시키는 방법이다. CAR-T 투여 3~5일 전에 2~4일간 화학요법을 통해 lymphodepletion이 이루어진다. Lymphodepletion에 이용되는 화학물질로는 1차 항암제로 알려진 Cyclophosphamide, Fludarabine, Paclitaxel, Cyclophosphamide, Temozolomide 등이 있다.

3. 면역관문억제제 병용 요법

고형암에서 CAR-T의 효과를 개선시키기 위한 노력으로 면역관문억제제와의 병용 요법이 시도되고 있다. 알려 빈 면역관문억제제로는 키트루다, 티쎈트릭, 바벤시오, 임펀지 및 리브타요 등이 있다. 면역관문억제제를 통한 PD-1 또는 PD-L1의 기능 억제는 CAR-T 세포가 종양 세포를 인식하여 항암 효과를 낼 수 있도록 한다. 2019년 Adusmilli PS 그룹에서는 Mesothelin CAR-T와 anti-PD-1 약물과 병용을 통해 안전성과 초기 효능을 확인한 바 있으며, 2017년 Chong EA 연구팀은 혈액암이지만 anti-PD-1과 CD19 CAR-T의 병용 요법을 통해 면역관문 억제제와의 병용 요법 전략이 가능한 것을 보여주었다. 이 밖에도 교모세포종에서 EGFRvIII CAR-T와 anti-PD-1 약물과의 병용 요법이 임상 1상 시험(NCT03726515) 진행 중에 있는 등 CAR-T 치료의 임상적 효능을 증가시키기 위한 면역관문억제제와의 병용 요법이 최근 활발히 연구 중에 있다.

 

[참고 문헌]

1. BioINdustry 글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장현황 및 전망

2. BIO ECONOMY BRIEF 고형암표적 CAR-T 치료제 개발 동향