[제약/바이오] 이중특이항체(Bispecific-Antibody) - 2

이중특이항체(Bispecific-Antibody) 개발동향

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◆  승인된 이중특이항체

현재 전 세계적으로 승인된 이중항체는 6개이며 블린사이토, 헴리브라, 리브레반트, 바비스모 등 4개는 FDA 승인항목이며 룬수미오(Mosunetuzumab)와 테크베일리(Teclistamab)는 EMA에서만 승인된 이중특이항체이다.

'09년 처음 승인된 리무밥(Catumaxomab)은 TrioMab유형의 이중특이항체이며 EpCAM과 CD3를 모두 표적으로 삼아 악성 고형종 양으로 인한 악성 복수를 치료한다. 그러나 회사의 상업적 전략으로 '17년 유럽시장에서 철수하였다. 블린사이토(Blinatumomab)는 인간 T 세포를 통해 백혈병 세포를 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 최초의 이중특이항체 약물이며 2상 임상시험에서 189명의 시험자 중 63명(33%)이 완전관해를 달성하여 고무적인 효과를 보여주었다. 헴리브라(Emicizumab)는 '17년 FDA 승인, '18년 EMA 승인을 받았으며 인자 FIXa와 인자 FX를 함께 연결하는 다리 역할을 하며 선천성 VIII 인자 결핍증이 있는 사람을 치료하는 데 사용된다. '21년 5월 국소 진행성 또는 국소 진행성 질환이 있는 성인을 위한 표피 성장 인자 (EGF) 및 MET 수용체에 대한 이중특이성 항체인 리브레반트(Amivantamab-vmjw)에 가속 승인을 결정하였다.

이 제품은 승인받은 적응증에 대해 획기적인 치료제로 지정되었으며 동반으로 평가할 수 있는 액체생검 Guardant360® CDx 또한 승인하였다. 가장 최근에는 '22년 제넨텍의 바비스모(Faricimab-svoa)를 최초의 안과용 이중특이항체로 승인하여 최근까지 이중항체 연구결과들이 긍정적으로 나오고 있다.

글로벌 승인된 이중특이항체

 

국외 이중특이항체 연구현황

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1) 로슈

로슈의 임상 3상에 있는 파이프라인 Glofitamab은 B세포 표면의 CD20과 T세포 표면의 CD3을 표적으로 하도록 설계된 이중특이항체이며,  불응성인 혈액암이 있는 사람을 대상으로 하고 있다. 중추적인 2상 NP30179 확장 연구에는 사전 치료를 많이 받고 난치성이 높은 미만성 거대 B세포 림프종 유병자가 포함되었으며 12개월 이상의 중앙값 추적 조사 결과 39.4%(n=61/155)가 완전관해를 달성하였고 그중 절반(51.6%; n=80/155)은 객관적 반응률을 달성하였다. Glofitamab과 Mosunetuzumab을 피하 제형으로 추가 연구하고 있으며 유럽 의약품청 승인을 위해 데이터가 제출되었고 '22년 FDA를 비롯한 전 세계 보건당국에 허가를 신청할 예정이다.

2) 애브비

Genmab과 협력하여 개발한 Epcoritamab은 T세포의 CD3 및 B세포의 CD20에 동시에 결합하고 CD20+ 세포의 T세포 매개 사멸을 유도하도록 설계된 이중특이항체이다. 최근 발표된 데이터에 따르면 피하 Epcoritamab을 평가하기 위한 임상 2상 시험에서 이전에 CAR-T세포 요법을 포함한 항림프종 요법의 최소 2개 라인을 받은 시험자를 대상으로 지속적인 반응률과 효능을 입증하였다. 157명의 불응성 거대 B세포 림프종 시험자를 포함하는 연구 코호트는 이전에 3개 라인의 중앙값으로 이전 요법으로 치료를 받았으며 객관적 반응률은 63%, 완전 관해 비율은 39%를 달성하였다. ‘22년 내 유럽 의약품청에 조건부 허가 신청서를 제출할 예정이다.

3) 화이자

Elranatamab은 다발성 골수종 치료를 위해 개발 중인 연구용 B세포 성숙 항원(BCMA) CD3 표적 이중특이성 항체로 두 항원에 대한 결합 친화도가 최적화되어 잠재적으로 강력한 T세포를 매개하여 항골수종 활성을 이끌어낸다. Elranatamab의 임상 2상 시험에서 항체-약물 접합체(ADC) 또는 CAR-T 요법으로 치료를 받은 적이 있는 사람을 대상으로 Elranatamab을 1회 이상 투여받은 94명을 대상으로 안전성과 효능을 분석하였다. 초기 효능 결과는 객관적 반응률이 60.6%를 달성하였고 이들 중 89.5%는 확인된 진행이나 사망 없이 진행 중이었다. '22년 말 1차 평가변수 분석이 나올 것으로 예상되며 다른 임상시험은 단독요법 그리고 신규요법과 함께 계획되거나 진행 중이다.

4) 아케소

Cadonilimab은 자체 개발한 PD-1/CTLA-4 이중특이성 면역치료제 신약이며 세계 최초로 이중면역관문억제제 이중특이항체로 중국에서 ‘22년 6월 시판허가를 받았다. 이번 승인은 백금기반 화학요법 중 또는 후에 전이성 자궁경부암이 있는 사람의 치료를 위한 임상 2상 연구에서 도출된 긍정적인 결과를 기반으로 한다. 100명의 시험자 중 객관적 반응률은 33.0%, 완전관해 비율은 12.0%를 달성하였다.

또 다른 이중특이항체 파이프라인 Ivonescimab은 항종양 면역 반응을 자극하고 종양 혈관신생을 억제하는 PD1/VEGF 이중특이항체이며 EGFR-TKI 치료 후 EGFR 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비편 평 비소세포폐암을 치료하기 위해 연구되고 있다. 치료 경험이 없는 PD-L1 양성 54명 중 최소 1회의 치료 후 종양 평가를 받은 시험자 중 객관적 반응률은 50.0%, 질병 통제율(DCR)은 93%였다. 1차 치료제로 키트루다 단독요법과 비교하는 임상 3 상연구를 수행하고 있으며 이전 EGFR-TKI 요법(NCT05184712)에 실패한 EGFR+ 진행성비 편평 비소세포폐암에서 Ivonescimab + 화학요법 대 화학요법에 대한 3상 연구가 진행 중에 있다.

 

국내 이중특이항체 연구현황

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1) 에이비엘바이오

에이비엘바이오는 난치질환을 치료하기 위한 3가지 이중항체 플랫폼을 자체적으로 보유 중이다. Grabody-B는 IGF1R을 적용해 혈액뇌관문(BBB) 통과능을 향상하는 이중항체 플랫폼으로 이를 적용한 ABL301은 파킨슨 병 등 퇴행성 뇌질환 치료 이중항체 후보물질이며 최근 사노피와 공동개발 및 기술이전 계약을 체결하였다. '22년 10월 IND 제출 예정이며 임상 1상 시험은 에이비엘바이오가 주도하고, 이후 임상시험부터 상업화는 사노피가 책임지게 된다.

에이비엘바이오 이중특이항체 플랫폼 현황

2) 앱클론

스웨덴 Affibody 회사와 공동개발한 이중특이항체 AffiMab은 분자량이 작지만 타깃 단백질에 대해 높은 친화도로 특이적으로 결합하는 Affibody 단백질을 항체에 유전적으로 결합한 것이다. Affibody의 분자량이 작기 때문에 항체의약품으로써 장점인 높은 안정성, 생산성 등의 장점을 활용할 수 있는 독자적인 이중특이항체 개발 플랫폼 기술이다.

AffiMab 플랫폼 기술을 통해 개발한 AM105는 현재 비임상 결과 확보 중이며 T세포의 CD137과 대장암의 질환단백질인 EGFR을 동시에 타깃 하여 결합하는 면역항암제 후보물질이다. EGFR이 과발현 되는 암세포에 특이적으로 결합해 T세포의 활성화를 유도하며 향후 EGFR 외에도 ‘메소텔린(MSLN)’, ‘HER2’ 등 또 다른 질환 단백질을 표적 하는 치료제로도 적응증을 확장할 계획이다.

3) 파멥신

파멥신의 이중특이항체 기술 DIG-body, TIG-body를 보유하고 있으며 세포 내 항원이 위치하는 방식과 약물의 작용기전에 따라 응용하여 항체개발을 진행한다. 자사의 파이프라인 PMC-122는 PD-L1과 SIRPα를 타깃 하는 이중특이항체로 암세포들의 면역 회피 기능과 연관된 SIRPα/CD47를 동시에 표적함으로써 암세포의 식균 작용과 생체 내 항종양 면역 반응을 향상한다. 최근 국가신약개발사업단 과제로 선정되어 최대 3년간 항암물질 도출에 필요한 연구개발비를 지원받게 되었다.

4) 와이바이오로직스

와이바이오로직스가 자체 개발하여 보유한 ALiCE 기술은 CD3 항체 기반의 T-세포 이중항체플랫폼으로 인간 항체와 유사한 Y 자형 및 최적 분자량으로 설계되었다. 높은 친화성, 2가 결합을 통해 암세포 표면의 표적 항원에 결합하며 T세포에 존재하는 CD3에 결합하여 면역 시냅스를 형성하고 T세포가 활성화되도록 자극하여 암세포를 죽이게 된다.

 

[참고 문헌]

1. Bio Economy Report September 2022. (바이오베터 기술개발 동향_이중특이항체 중심으로)